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药物理化分析方法验证和确认的范围和确认参数的选择

嘉峪检测网        2019-09-17 09:13

1. 适用范围

 

本节内容适用于化学药品、中药和生物制品(包括物料、IPC及中间体和成品)的理化分析方法。

 

2. 哪些分析方法需要验证和确认?

 

原则上各类方法均需进行验证,依照方法来源和适用范围的不同,验证的要求有所不同。

 

标准方法(如药典方法等)通常认为在被确定为标准方法前已经过验证,使用者在首次采用此类方法前只需进行确认来证明实?#36866;?#29992;条件下方法的适用性。

 

对于非法定方法,如药典方法的替代方法或者来自参?#22025;?#29486;的方法,以及使用者自己建立的方法,通常需要进行全面验证。

 

需要进行验证或确认的分析方法包括:杂质定量以及限度测试,物料和产品?#34892;?#25104;分含量测定、制剂中其他成分(如?#26639;?#21058;等,中药中其他残留物、添加剂等)的定量测试;溶出度,释放度的溶出量测试。此外一些物理参数的测试(例如粒径分布,旋光度等)方法也需要进行适当程度的验证。

 

3. 方法验证性能参数的选择

 

方法验证参数的选择应基于方法类型和实际应用环?#24120;?#24182;非总要对所有的分析性能参数进行验证。

 

下表列出中国药典和ICH对不同类型分析方法要求的验证参数。列出的验证参数用于方法验证的最低要求,在实际应用中,基于法规要求、产品属性和方法特征及应用的风险,不限制对参数的适当的加严或放宽。

 

表3-1 中国药典(2015)规定的方法类型和验证参数

验证参数

鉴别

杂质测定

含量测定及溶出量测定

校正因子

限度测试

定量测试

准确度

N

N

Y

Y

Y

精密度(重复性)

N

N

Y

Y

Y

精密度 (中间精密度)3

N

N

Y①

Y①

Y

专属性②

Y

Y

Y

Y

Y

检测限

N

Y

N③

N

N

定量限

N

N

Y

N

Y

线性

N

N

Y

Y

Y

范围

N

N

Y

Y

Y

耐用性

Y

Y

Y

Y

Y

表3-2  ICH 关于不同类型方法的验证要求

 

参数

类别I

类别Ⅱ

类别Ⅲ

类别Ⅳ

鉴别

杂质定量

杂质限度

含量/效价/溶出度

准确度

N

Y

N

Y

精密度(重复性)

N

Y

N

Y

精密度 (中间精密度)3

N

Y  ①

N

Y ①

专属性 ②

Y

Y

Y

Y

检测限

N

N  ③

Y

N

定量限

N

Y

N

N

线性

N

Y

N

Y

范围

N

Y

N

Y

注:N表示此参数无需验证

Y表示此参数需加以验证

①在重?#20013;?#24050;验证的情况下,中间精密度无需验证

②在分析方法缺乏专属性的情况下,可用第二种分析方法予以补充

③某些情况下需要验证

 

4. 方法确认性能参数的选择

 

分析方法确认是指药典标准方法或已经验证过的方法在实?#36866;?#29992;条件下的适用性的确认试验。对于实验?#19968;?#26412;的、已成为日常操作的法定测试方法不需要进行确认,除非有现象表明法定测试方法不适用于被测的物质。

 

不同的监管机构对于方法确认的?#38469;?#35201;求略有差别,使用者应针对不同监管机构的?#38469;?#35201;求,通过对分析方法类别、产品属性以及方法使用过程中可能的风险的定义和识别来选择方法确认活动的具体验证参数,不限制对参数的适当的加严或放宽。

 

下表列出AOAC(美国官方化学家协会)/USP/CFDA对方法确认的相关建议。

 

表3-3  AOAC基于ISO/IEC 17025建议的标准方法确认活动

方法类型

推荐的试验

鉴别

专属性

低浓?#35748;?#30340;定量分析

准确度 精密度 专属性 定量限/检测限

限度检查

专属性 检测限

高浓度成分的定量分析

准确度 精密度 专属性

 

表3-4 USP建议的方法确认活动

例子

推荐的试验

对原料和成品药中主要活性成分定量检查

精密度   专属性   线性

成品药中杂质或?#21040;?#20135;物定量检查

精密度   专属性    定量限

限度检查

专属性   检测限

鉴别试验

专属性

 

表3-5  CFDA建议的分析方法确认活动

分析方法

准确度

精密度

专属性

LOD

LOQ

线性

范围

耐用性

原料

鉴别(HPLC)

N

N

Maybe

N

N

N

N

N

有关物质(HPLC)

N

Maybe

Y

N

Y

N

N

N

含量(HPLC)

滴定法

N

Maybe

Maybe

N

N

N

N

N

制剂

鉴别(HPLC)

N

N

Y

N

N

N

N

N

溶出度

Maybe

Y

Y

N

Maybe

N

N

N

有关物质(HPLC)HOLC)

Maybe

Y

Y

N

Y

N

N

N

含量

Maybe

Y

Y

N

N

N

N

N

 

5. 性能参数的验证顺序

 

方法验证试验中各个参数的测试顺序没有官方的指南,最佳顺序取决于方法本身。建议耗时最长或者需要替换试验条件的参数测试一般放在最后执行,如方法耐用性。适用时某些参数可以合并在一起试验,如精密度和准确性测试。

 

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来源:?#39318;蒅MP制药?#38469;?#39532;义岭方

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