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原輔料及制劑處方工藝對口服固體制劑溶出行為的影響

嘉峪檢測網        2020-02-13 15:27

作者:薛晶,許鳴鏑,南楠,李婭萍  中國食品藥品檢定研究院

 

摘要:本文在文獻調研的基礎上,從原料的晶型和粒度、輔料的種類和用量、原料微粉化技術、片劑制備工藝等因素對口服固體制劑溶出行為的影響進行了綜述,以期為開展一致性評價研究提供參考。

 

2016 年3 月,國家食品藥品監督管理總局( 以下簡稱“總局”) 發布了“關于發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告( 2016 年第51 號) ”,在附件中將仿制藥定義為“具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規格、適應證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑”,不強求輔料、處方、工藝等相同。同年5 月,總局發布了“關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告”,其中明確提出一致性評價的研究內容之一是“以參比制劑為對照,進行固體制劑溶出曲線的比較研究”。將上述2 個公告的內容概況起來可以理解為,不論使用何種輔料、選擇何種處方、采用何種工藝生產,仿制藥應與參比制劑具有一致的溶出曲線才能被接受。

 

眾所周知,藥物本身的理化性質是影響藥物溶出的重要因素,同時制劑的處方、工藝等也會對藥物溶出造成不同程度的影響,從而影響藥物的體內吸收過程。而原輔料控制、處方、工藝、生產等環節正是我國制藥行業的薄弱環節。因此,生產企業在開展一致性評價的溶出曲線比較研究過程中,需要盡可能多地獲取參比制劑的原輔料及處方工藝信息,充分弄清上述諸多因素對產品溶出行為的影響,以保證產品能夠通過一致性評價。本文在文獻調研的基礎上,對原料的晶型和粒度、輔料的種類和用量、原料微粉化技術、片劑制備工藝等對口服固體制劑溶出行為的影響進行了綜述,以期為一致性評價研究提供參考。

 

1、原料的晶型和粒度

 

 

對于多晶型藥物而言,由于晶格結構的不同,某些物理性質( 如熔點、溶解度等) 可能不同,穩定性亦可能不同。其中溶解度的不同可能會對制劑特性產生明顯的影響,如對難溶性藥物的口服固體制劑而言,主要是對溶出特性產生影響,從而影響藥物的體內吸收。因此,對于多晶型藥物的口服固體制劑,在產品研發階段,對原料藥進行必要的晶型研究有利于選擇一種在制劑加工工藝或臨床治療學上有意義的晶型,同時避免因晶型因素導致的臨床不安全或療效降低低問題的發生。在仿制藥一致性評價過程中,應全面查閱參比制劑的化合物晶型專利、說明書、研究文獻等相關信息; 對參比制劑進行檢測;對制劑加工及穩定性研究過程中可能發生的晶型轉變進行監控。

陳華等對2種晶型的利福平口服固體制劑的溶出曲線進行了研究。利福平的晶型可分為Ⅰ型、Ⅱ型及無定型幾種,主要取決于結晶溶劑,Ⅰ型、Ⅱ型均為有效晶型。Ⅰ型結晶外觀性狀為鮮紅色,不易氧化、穩定性好、分子對稱性好、療效高,為國內廠家廣泛使用的利福平原料藥,但國外廠家多使用Ⅱ型結晶作為原料藥,且FDA 橙皮書推薦的參比制劑( 賽諾菲-安萬特公司) 和日本橙皮書推薦的參比制劑( 第一三共株式會社) 均為利福平Ⅱ型結晶。文章比較了在3 種不同pH 值的溶出介質中,Ⅰ型利福平片/膠囊與Ⅱ型利福平片/膠囊溶出曲線的差異。結果顯示,2種晶型的利福平片在多種介質中的溶出曲線均存在較明顯的差異,但該差異與晶型關系不大,而主要由于2 種晶型制劑崩解時限的差異所導致,即與制劑生產工藝有關; 而2 種晶型的不相似,因產品來自同一廠家,排除了制劑生產工藝的影響,可認為溶出曲線的差異為晶型不同所致筆者預見,在一致性評價中,若選擇原研產品或國際公認同種藥物作為參比制劑,國產仿制品在不變更原料來源的前提下,要做到多條溶出曲線均與參比制劑一致比較困難但對于評價質量一致性而言,仿制品是否需要必須做到在各種介質中與參比制劑的溶出行為均一致,筆者認為有待進一步商榷如僅有一條溶出曲線不一致,且該介質的pH值非藥物在體內消化吸收部位的pH值,是否可以僅用于提示生產企業在(bioequivalencyBE)試驗中出現生物不等效的風險較高,而不作為判定質量不一致的依據陳格等對不同晶型阿莫西林原料對制劑溶出行為的影響進行了研究研究選擇3家企業生產的3種晶型的阿莫西林原料,采用相同的處方制備膠囊,比較溶出曲線的差異結果顯示,ABC3家企業生產的阿莫西林原料,在掃描電鏡下觀察分別為細小方針/柱晶(推測為后兩者的混晶)柱晶和針晶,制備得到的膠囊的溶出曲線具有明顯差異:AB兩企業原料制得的膠囊溶出迅速,5min時的累積溶出量超過或接近80%;C企業原料制得的膠囊溶出緩慢,至30min時累積溶出量接近80%。筆者認為,針晶狀阿莫西林對于制劑的溶出不利,建議在一致性評價中應注意對原料晶型的研究和選擇王建等探討了不同晶型對羅紅霉素溶解速度溶出度的影響受結晶溶劑結晶工藝的影響,羅紅霉素可以產生3種不同的晶型采用丙酮結晶的羅紅霉素原料,溶解速度較慢,制成的膠囊溶出亦較慢;同為甲醇結晶,由于結晶工藝的不同,可以產生2種晶型,其中一種溶解速度較快,制成的膠囊溶出亦較快;而另一種的原料溶解速度及膠囊溶出速度均與丙酮結晶的羅紅霉素相似蔣林波研究了舒必利片溶出度變化與原料的關聯性原料不純(包括雜質和混晶等)會引起熔點下降,熔距拉長通常認為,熔距1的原料晶型較純作者在采用同一原料生產商不同批號舒必利原料進行工藝驗證時發現,制備的3批片劑0d的溶出度均接近100%,但在加速試驗過程中其中1批產品的溶出度下降迅速通過測定,該批產品所用的舒必利原料熔點偏低熔距較長重結晶后發現,其含量基本不變,但熔距明顯縮短,熔點與其他2批原料趨于一致,說明重結晶前該批原料的熔點和熔距的差異與雜質無關,而可能與原料存在多種晶型的混晶有關

 

綜上所述,對于多晶型藥物,在現階段的一致性評價中尚未要求仿制藥與參比制劑必須具有一致的晶型,但二者的晶型一致有助于提高生物等效性BE試驗的成功率因此筆者建議,生產企業應盡可能全面地檢索參比制劑的晶型信息,采用多種分析方法如單晶x-射線衍射法粉末x-射線衍射法偏光顯微鏡法熱分析法(熱重分析差示掃描量熱)光譜法(紅外光譜拉曼光譜固相核磁共振)等進行晶型檢測,并對制劑加工工藝如干燥粉碎微粉化濕法制粒噴霧干燥壓片等,生產過程暴露的環境條件如濕度溫度等,以及穩定性研究過程中可能發生的晶型轉變進行監控特別是當出于增加溶解度提高生物利用度目的選擇了亞穩定型作為目標晶型時,應注意采用適當的措施避免藥品在貯藏期間由亞穩定型向穩定型轉化

除晶型外,粒度是另一影響藥物溶出的重要理化特性通常來說粒度越小比表面積越大,接觸周圍介質的面積越大,溶出速率越大尤其針對難溶性藥物的口服固體制劑而言,溶出過程往往為吸收過程的限速步驟,則粒度與藥物的體內吸收可能存在一定的關系因此,在仿制藥一致性評價過程中,原料藥的粒度問題不能忽視

岳珍等對阿考替安原料藥粒徑與阿考替安片溶出行為的關系進行了研究作者在處方確定前以溶解速率為指標篩選合適的原料藥粒徑,在暫定處方后選擇該品種的原研產品作為參比制劑,以4種溶出介質中的溶出曲線為主要指標驗證處方,同時進行溶出曲線相似性的評價結果顯示,在阿考替胺原料經粉碎后分別過120200300400目篩得到的不同粒徑分布的原料藥中,過400目篩的樣品(阿考替胺原料藥粒D9020μm)在多種介質中均具有適宜的溶解速率,制備得到的阿考替胺片與原研產品(日本澤里新藥株式會社)在4種溶出介質中的溶出行為均一致張新花等研究了醋酸甲羥孕酮原料的粒徑對溶出度的影響研究將醋酸甲羥孕酮原料粉碎,分別過6080100120140160目篩制成粒徑不同的原料藥,再按相同的工藝制成膠囊,以該品種的原研產品美國普強藥廠的醋酸甲羥孕酮片作為參比制劑,以900mL水(含0.5%SDS)為溶出介質,考察溶出曲線的相似性結果顯示,醋酸甲羥孕酮膠囊的溶出度隨原料藥粒徑的減小而增大,采用過100目篩的原料藥制成的膠囊其溶出曲線與原研產品一致筆者需要指出的是,該品種的原研產品為片劑,仿制品為膠囊,屬于改劑型品種在一致性評價中,此類品種須執行總局發布的仿制藥質量與療效一致性評價工作中改劑型藥品(普通口服固體制劑)評價一般考慮(征求意見稿)》。劉為中等研究了原料藥粒徑對頭孢地尼顆粒體外溶出行為的影響研究取同一批頭孢地尼原料,2份用標準篩分法分別制成D90:142.90μmD50:3025μmD10:347μm(100目篩)和D90:51.21μmD50:10.71μmD10:2.25μm(200目篩)粒徑的原料藥;另取1份經球磨粉碎機微粉化后用粒度分析儀得到粒徑為D90:3562μmD50:698μmD10:1.66μm的微粉化原料藥按照已經確定的處方,分別稱取3種粒徑的原料藥和處方量的輔料,制備頭孢地尼顆粒選擇該品種的原研產品(日本安斯泰來制藥株式會社)作為參比制劑,考察仿制品與參比制劑在4種溶出介質中的溶出行為的一致性結果顯示,同一批次的頭孢地尼原料,當粒徑不同時,溶出度差異較大采用以標準篩分法制得的2種粒徑的原料藥制備的顆粒,在多種介質中的溶出行為均與參比制劑存在差異;而采用以微粉化原料藥制備的顆粒,在多種介質中的溶出行為均與參比制劑一致由此說明減小頭孢地尼的原料藥粒徑可以有效提高其顆粒的溶出度

2、輔料的種類和用量

 

 

 

制劑中的輔料一般較難與主藥發生化學反應,但可以通過吸附藥物改變顆粒表面性質改變溶出介質的pH值或黏度等影響口服固體制劑的溶出行為顧珽等在進行辛伐他汀片處方工藝篩選及一致性評價中發現,舊處方的自研仿制品溶出較快,與原研產品(美國默沙東制藥有限公司)的溶出曲線不相似通過研究原研產品的處方工藝及溶出特性,將自研仿制品中的黏合劑羥丙基甲基纖維素的用量增加一倍并對黏合劑的加入方式進行了調整,優化得到新處方按照新處方制備的3批自研仿制品的溶出速率明顯減緩,且在4種不同pH值的溶出介質中的溶出行為均與原研產品一致纖維素衍生物類輔料容易在溫度較高時發生膠凝作用形成凝膠,從而減緩藥物的溶出劉海席等研究了頭孢呋辛酯片的處方工藝及溶出曲線的一致性作者通過設計正交試驗考察了黏合劑羥丙基甲基纖維素崩解劑交聯聚維酮潤滑劑硬脂酸鎂的用量對制劑溶出行為的影響,并以在4種溶出介質中自研制劑與參比制劑溶出相似為目標確定了最優處方頭孢呋辛酯屬BCS類藥物,即低溶解性低滲透性對于此類藥物硬脂酸鎂的加入雖然會使崩解變慢,但可以使主藥在崩解前充分被水浸潤,崩解出的顆粒較細,較易溶出,而崩解變慢的影響可以通過調整崩解劑的用量來消除本研究最終確定的處方采用低濃度的黏合劑中間濃度的崩解劑和潤滑劑提高制劑的溶出度,以達到與參比制劑的溶出行為一致王巍對纈沙坦膠囊的處方工藝篩選及溶出度評價進行了研究研究根據進口原研產品專利確定了制劑規格和輔料種類,對處方中的崩解劑交聯聚維酮黏合劑聚維酮K30、增溶劑十二烷基硫酸鈉的用量進行了篩選經處方優化,自研制劑與參比制劑在4種溶出介質中的溶出曲線均相似纈沙坦屬BCS類藥物,即低溶解性高滲透性表面活性劑十二烷基硫酸鈉的加入可以改善藥物粒子表面的潤濕性從而提高制劑的溶出度De等研究了制劑因素對雙氯芬酸鈉緩釋片溶出曲線的影響文章考察了崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉(CCS)的用量制粒技術(帶式混合機高速剪切混合機)干燥技術(烘干爐干燥流化床干燥)丙烯酸樹脂L100薄膜衣的厚度包衣鍋旋轉速度等因素對制劑溶出行為的影響結果顯示,崩解劑CCS的用量和丙烯酸樹脂L100薄膜衣的厚度是影響雙氯芬酸鈉緩釋片溶出速率的關鍵因素筆者建議,要想獲得與參比制劑(瑞士諾華德國工廠,商品名:扶他林)溶出曲線一致的仿制品,必須關注上述2個關鍵因素李碩等研究了伊潘立酮片劑的制備文章以制劑溶出度為評價指標,首先對處方中崩解劑的種類和用量進行了篩選,在交聯聚維酮(PVPP)羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)交聯羧甲基纖維素鈉(CC-Na)三者中選擇了制劑溶出度較高且與FDA公布的原研產品處方相同的PVPP作為崩解劑,又根據溶出度隨崩解劑用量變化的曲線確定了崩解劑的最適宜用量此后依次對處方中的黏合劑羥丙基甲基纖維素(HPMC)填充劑乳糖和微晶纖維素(MCC)潤滑劑硬脂酸鎂(MS)助流劑微粉硅膠的用量進行了篩選采用最終確定的處方制備的伊潘立酮片,其溶出行為與該品種的原研產品(美國Vanda公司,商品名:Fanapt)一致該處方中乳糖和MCC的用量會影響片劑的潤濕性和內部孔隙率,潤濕性和內部孔隙率直接影響片劑的崩解過程,從而影響藥物的溶出;微粉硅膠可以改善物料的流動性,起到防止黏沖和減小片重差異的作用,但用量過高時由于其疏水性也會影響藥物的溶出李美珍等對復方呋塞米螺內酯膠囊的處方篩選進行了研究作者以崩解時限溶出度裝量差異等作為考察指標,采用均勻設計及相關分析法對處方中崩解劑(PVPPCMS-NaL-HPC)的種類和用量填充劑(乳糖、MCC、乳糖+MCC)的種類和用量黏合劑的種類(8%淀粉漿、5%聚維酮K30醇溶液水)等進行了篩選和優化采用最終確定的處方制備的復方呋塞米螺內酯膠囊,在不同pH值的溶出介質中的溶出曲線均與該品種的原研產品(Sanofi-Aventis公司)一致

3、原料微粉化

 

 

技術藥物微粉化技術是指通過機械研磨超臨界流體過程低溫噴淋等手段降低藥物的粒徑,改善顆粒的潤濕性,進而提高其溶解度和溶解速率微粉化后的原料藥具有更小的粒徑,增大了比表面積,不僅減少了壓片工藝的復雜性,而且大大提高了難溶性藥物制劑的溶出度和生物利用度徐成等采用球磨粉碎法制備了羅紅霉素微粉化分散片羅紅霉素疏水性強,為促進溶出介質進入粒子間隙,該研究在微粉化后的原料中加入了可溶性輔料乳糖作為載體共同粉碎,以促進粉碎后的羅紅霉素充分分散結果顯示,粉碎后的羅紅霉素乳糖混合物的粒度最小可達01μm,制備得到的分散片極大地改善了溶出度劉源等進行了格列美脲片處方工藝篩選及溶出度評價作者采用球磨粉碎法將格列美脲原料的粒徑由原來的D50202μm變為27μm,并按照原研產品的說明書篩選輔料制備格列美脲片結果顯示,自研制劑與參比制劑在4種溶出介質中的溶出曲線均相似文君等采用氣流粉碎法提高格列美脲片的溶出度研究比較了格列美脲原料微粉化前和微粉化后的粒徑大小及與參比制劑的溶出曲線相似性結果顯示,微粉化前的原料D50202μm,粒度范圍為03900μm,溶出曲線與參比制劑不相似;而微粉化后的原料D50降至10μm,粒度范圍收窄至0158μm,溶出曲線與參比制劑相似筆者注意到,在文獻和的研究中參比制劑均選擇了進口原研的地產化產品(賽諾菲安萬特北京制藥有限公司,商品名:亞莫利),不符合總局發布的普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則的要求,地產化產品與進口原研的一致性尚需評價張可擎等對原料微粉化的頭孢地尼顆粒的溶出度進行了研究研究采用振動磨粉碎法制備頭孢地尼微粉化原料,在3種不同pH值的溶出介質中,使用微粉化后原料制備的頭孢地尼顆粒的溶出度較之原料微粉化前的制劑均有改善何婧等研究了微粉化對鹽酸小檗堿粉體學性質和溶出度的影響結果顯示,鹽酸小檗堿經振動磨粉碎后,其粒子體積累積分布圖中90%處的粒徑值(d09)最小值可達38.78μm。粉碎過程中粒子的比表面積及孔隙率隨著粉碎時間的變化而變化:在04min,隨著粉碎時間的增加,粒子的比表面積及孔體積顯著增加;而在4min之后,當粉碎時間繼續增加時,粒子的比表面積及孔體積均呈下降趨勢經試驗摸索,當粉碎時間為4min,粉碎后鹽酸小檗堿的粒徑為3884μm時,粉末的比表面積及孔體積均最大,溶出效果最佳在采用微粉化技術降低原料藥粒徑,提高制劑溶出度的同時,筆者認為,在進行多晶型藥物一致性評價時,對于微粉化過程中可能引起的晶型轉變結晶度降低等問題應該給予足夠的重視,必須充分考慮到因結晶度下降或結晶型轉化為無定型可能帶來的制劑長期穩定性方面的問題

4、片劑制備工藝

 

 

片劑的制備工藝主要分2種:粉末直接壓片法和制粒壓片法,較普通采用的是制粒壓片法,制粒方法又分為濕法制粒和干法制粒制備工藝對片劑溶出行為的影響需要具體品種具體分析郭曉蕾等對多索茶堿HPMC骨架片的藥物釋放影響因素進行了研究發現采用粉末直接壓片較之濕法制粒所得的骨架片釋藥更快這是由于濕法制粒時加入的黏合劑使凝膠層的黏度變大,降低了骨架的溶蝕速度,從而使藥物的釋放速度減慢袁衛考察了粒度與制法對阿司匹林片溶出度的影響結果顯示,濕法制粒壓片優于粉末直接壓片濕法制粒過程可使難溶性藥物顆粒表面產生親水性,從而提高了溶出度采用以05%十二烷基硫酸鈉和干淀粉作為混合崩解劑,將原料粉碎過100目篩的濕法制粒壓片工藝,其制劑溶出度明顯高于采用粉末直接壓片法董萱等進行了纈沙坦氨氯地平片的處方工藝篩選及溶出度評價經濕法制粒壓片,自研品不崩解;而采用干法制粒壓片,將纈沙坦預壓大片再粉碎,有效解決了纈沙坦堆密度低溶出差的問題,制備得到的自研品與原研產品(瑞士諾華公司)在4種溶出介質中的溶出行為均一致Chen等研究了孟魯司特鈉口崩片的處方工藝并與上市產品進行了溶出相似性評價粉末直接壓片得到的孟魯司特鈉口崩片在酸性介質中迅速崩解,但崩解出的顆粒黏附在一起導致了溶出度的降低而采用濕法制粒壓片得到的制劑在酸性介質中沒有明顯的黏附現象從而得以快速溶出,與默沙東杭州制藥有限公司的孟魯司特鈉咀嚼片(商品名:順爾寧)在4種溶出介質中的溶出曲線均具有相似性筆者注意到,該研究中的參比制劑選擇了進口原研的地產化改劑型產品在一致性評價中,選擇地產化產品作為參比制劑,需要首先證明其與進口原研一致;而對于改劑型品種,則應按照相關規定執行

5、結語

 

 

對化學仿制藥口服固體制劑而言,與參比制劑的溶出曲線一致或具有相似性,是評價仿制藥與參比制劑質量一致性的重要指標之一而口服固體制劑的體外溶出行為受到原料的晶型和粒度輔料的種類和用量原料微粉化技術片劑制備工藝等諸多因素的影響馬鄭等提出了基于風險控制理念的口服仿制藥一致性評價策略認為口服仿制藥原料的晶型和粒度可以影響制劑的生物利用度和穩定性,立體構型可以影響制劑的藥效,均應視為高風險因素;口服仿制藥所用輔料和處方可以不完全與參比制劑一致,給輔料的來源種類和用量帶來了風險此外,生產過程關鍵工藝步驟的潛在風險等也應得到有效控制

對于輔料的選擇這項重要研究內容,應在評估輔料在制劑中的作用輔料的結構特點輔料所含雜質對原料藥可能產生的影響等的基礎上,有針對性地研究關鍵輔料對制劑質量和穩定性等方面的影響,從而確定關鍵輔料的質控項目和限度要求同時,筆者建議有關管理部門和技術部門借助一致性評價的東風,開展我國藥用輔料的規范統一和標準提高工作,力爭以此為契機改變長久以來存在的藥用輔料在管理方面無規范系統的法規;制劑生產企業使用的輔料來源混亂;藥用輔料質量標準來源復雜水平參差不齊等直接影響仿制藥質量溶出度生物利用度和工藝穩定性的痼疾

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